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作者：Paul A. Offit, M.D，2023年1月11日

2019年11月，一種蝙蝠冠狀病毒首次在人類身上出現。兩個月后，SARS-CoV-2的原始毒株，被分離出來并被測序。現在有可能制作疫苗了。所有的疫苗，包括輝瑞生物技術公司和Moderna公司生產的mRNA疫苗，強生-楊森公司和阿斯利康公司生產的病毒載體疫苗，以及Novavax公司生產的純化蛋白疫苗，都是為了預防由祖先毒株引起的疾病。隨著病毒的進化，祖傳毒株很快被一系列變種所取代。在2020年和2021年的美國，這種變體包括D614G、α和δ，每一種變體都比前一種變體更具傳染性。在2021年3月至12月期間進行的一項涉及8100名免疫功能正常的成年人的美國研究中，兩劑mRNA疫苗--由美國食品和藥物管理局（FDA）授權并由美國疾病控制和預防中心（CDC）在2020年12月推薦--繼續保護人們免受這三種病毒變體引起的住院治療。1 對于針對SARS-CoV-2（一種潛伏期短的粘膜感染）的疫苗，防止嚴重疾病是唯一合理和可達到的目標。

2021年11月，在南部非洲檢測到一個新的變體，稱為omicron（亞變體BA.1）。omicron變體在穗狀蛋白中含有數量驚人的突變（超過30個），包括受體結合域的至少15個突變，受體結合域是中和抗體的主要目標。研究人員發現，從接種過SARS-CoV-2疫苗或以前感染過SARS-CoV-2的人那里獲得的血清樣本對BA.1的中和活性大大低于對祖傳毒株和其他毒株的中和活性。此外，許多市售的單克隆抗體制劑對這一變體無效。盡管令人欣慰的是，來自南部非洲的早期數據顯示，以前的感染或疫苗接種對奧米克龍引起的嚴重疾病有保護作用，2但公共衛生官員擔心，BA.1菌株對現有Covid-19疫苗和療法的有效性構成嚴重威脅。鑒于使用mRNA技術能夠快速應對變異菌株，因此創建了二價疫苗來應對這種新的威脅。2021年1月和2月，輝瑞-生物技術公司生產了一種二價疫苗，其中含有15微克針對SARS-CoV-2的祖先菌株的mRNA和15微克針對BA.1的mRNA。Moderna公司使用了25微克針對這兩個菌株的mRNA。合并的數量反映了每個公司的成人單價強化劑量中的mRNA數量（輝瑞生物技術公司為30微克，Moderna為50微克）。2022年6月28日，輝瑞生物技術公司和Moderna公司的研究人員向美國食品和藥物管理局的疫苗和相關生物制品咨詢委員會（我是該委員會成員）提交了他們的二價疫苗數據。結果是令人沮喪的。二價增強劑所產生的針對BA.1的中和抗體水平僅是單價增強劑的1.5至1.75倍。以前使用這些公司的疫苗的經驗表明，這種差異不太可能有臨床意義。安全數據是令人放心的。在美國食品和藥物管理局介紹情況時，BA.1已不再在美國流通，被更具免疫力和傳染性的omicron亞型所取代。但冬季即將來臨。美國食品和藥物管理局咨詢委員會感覺到應對這些免疫侵襲性菌株的緊迫性，投票批準了二價疫苗，但有一項諒解，即這些疫苗將針對micron亞變體BA.4和BA.5，當時它們占流通菌株的95%以上。

一系列快速的政策決定隨之而來。2022年6月29日，咨詢委員會會議的第二天，拜登政府同意購買1.05億劑輝瑞-生物技術公司的含有BA.4和BA.5 mRNA的二價疫苗。一個月后，即2022年7月29日，政府同意購買6600萬劑Moderna的二價疫苗，打算在秋季和冬季提供這兩種疫苗。2022年9月1日，美國食品和藥物管理局撤銷了對單價疫苗助推器的緊急使用授權，CDC建議對每個12歲或以上的人進行二價疫苗助推。2022年10月12日，CDC將這一建議擴展到了5歲或以上的所有人。當時，沒有來自人類的數據，包括免疫原性數據，可用于比較單價疫苗和二價疫苗對BA.4和BA.5的相對保護能力。2022年10月24日，David Ho及其同事公布了一項研究的結果，該研究考察了在接受一價或二價加強劑后針對BA.4和BA.5的中和抗體水平。他們發現兩組之間 "對任何SARS-CoV-2變體，包括BA.4和BA.5的中和作用沒有明顯差異"。3 一天后，Dan Barouch及其同事發布了一項類似的研究結果，發現 "單價和二價mRNA增強劑之后，BA.5[中和抗體]的滴度是相當的。"Barouch及其同事還注意到，在單價助推器組和二價助推器組的參與者之間，CD4+或CD8+T細胞反應沒有明顯的差異。這些結果現在發表在《雜志》上。

為什么使用二價疫苗大幅提高BA.4和BA.5中和抗體的策略會失敗？最可能的解釋是印記。用二價疫苗免疫的人的免疫系統以前都接種過疫苗，他們對SARS-CoV-2的祖先毒株有反應。因此，他們可能對BA.4和BA.5以及祖先毒株共有的表位作出反應，而不是對BA.4和BA.5的新表位作出反應。通過單獨使用BA.4和BA.5 mRNA或使用更多的BA.4和BA.5 mRNA對人們進行免疫，這種影響可能會有所緩和。支持這些策略的證據可以在輝瑞生物技術公司有關含BA.1的二價疫苗的數據中找到，該數據顯示，在注射含有30微克或60微克BA.1 mRNA的單價疫苗的人中，BA.1特異性中和抗體反應更大。mRNA的單價疫苗或含有30微克BA.1 mRNA和30微克祖先菌株mRNA的二價疫苗的人比接受含有每種mRNA15微克的二價疫苗的人反應更大。2022年11月22日，CDC公布了關于BA.4和BA.5 mRNA疫苗在接受加強劑量后2個月內預防癥狀性感染的有效性數據。對于那些在2至3個月前接受過單價疫苗的人來說，與二價強化劑量相關的額外保護作用在28%至31%之間。對于那些在8個月前接種過單價疫苗的人來說，額外的保護率在43%到56%之間。鑒于以前的研究結果，這種對可能普遍較輕的疾病的適度保護的增加很可能是短暫的。截至2022年11月15日，在推薦使用二價疫苗的人群中，只有約10%的人接受了二價疫苗。到2022年12月，BA.4毒株已不再流通，BA.5在流通的SARS-CoV-2毒株中占不到25%，已部分被更具免疫力的毒株取代，如BQ.1、BQ.1.1、BF.7、XBB和XBB.1。

我們可以從二價疫苗的經驗中吸取哪些教訓？幸運的是，SARS-CoV-2的變種還沒有進化到可以抵抗疫苗接種或以前的感染所提供的對嚴重疾病的保護。如果發生這種情況，我們將需要創造一種變體特異性疫苗。盡管使用二價疫苗的加強劑可能與使用單價疫苗的加強劑有類似的效果，但加強劑可能最好保留給最有可能需要防止嚴重疾病的人--特別是老年人、有多種并存疾病使他們處于嚴重疾病高風險的人以及免疫力低下的人。同時，我認為我們應該停止通過使用含有幾個月后可能消失的菌株的mRNA的疫苗來預防健康、年輕的人的所有無癥狀感染。

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關鍵詞： 生物技術 美國食品和藥物管理局 中和抗體