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我本來(lái)不想說(shuō)這個(gè)事，但是我覺(jué)得涉及上億人的安全！還得說(shuō)一下！這個(gè)環(huán)境真就這樣了？底層人民就無(wú)法發(fā)聲了？我等會(huì)兒就去舉報(bào)！文章希望審核人員放出來(lái)，也沒(méi)啥違禁詞，咱們就擺事實(shí)說(shuō)道理！

結(jié)合昨天石藥集團(tuán)公告和調(diào)研紀(jì)要來(lái)看，石藥集團(tuán)說(shuō)他們花了15個(gè)億，然后網(wǎng)友們也在說(shuō)，這15個(gè)億里面有1個(gè)億做實(shí)驗(yàn)，14個(gè)億是紅包吧？真把大家當(dāng)傻子？

接著往下看！ 以下內(nèi)容來(lái)自：Y博的科普?qǐng)@地

【資料圖】

3月22日，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)了第一個(gè)mRNA疫苗，毫不意外也是第一個(gè)國(guó)產(chǎn)的mRNA疫苗，通告如下[1]：

不算標(biāo)題698個(gè)字，言簡(jiǎn)意賅的程度令人佩服。而且看了一圈發(fā)出來(lái)的新聞，大家的信息源也就這一個(gè)公告。

可是這樣一個(gè)新聞稿，對(duì)于一個(gè)批準(zhǔn)上市的藥物來(lái)說(shuō)，缺失太多基本以及必要的信息了（另外，僅從上市公司的新聞公告來(lái)看，連forward looking statements，前瞻性陳述都沒(méi)有，讓chatGPT寫(xiě)也不能寫(xiě)成這樣啊）。

首先，我們來(lái)說(shuō)點(diǎn)現(xiàn)實(shí)的，緊急使用的人群和適用情況是什么？是成人，還是包括了青少年？是只用于增強(qiáng)針？還是基礎(chǔ)免疫也批了？

這些信息都沒(méi)有，是打算如何投入使用？

其次，還是很現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題，這個(gè)疫苗劑量是多少啊？打幾針？在網(wǎng)上真沒(méi)找到劑量的相關(guān)信息，公告里完全沒(méi)說(shuō)劑量。clinicaltrial.gov上搜了該疫苗的編號(hào)SYS6006，出來(lái)四項(xiàng)臨床試驗(yàn)[2]：

前三項(xiàng)都是早期確定劑量的臨床試驗(yàn)，測(cè)兩個(gè)劑量，20與30微克，第四項(xiàng)是研究序貫接種，即作為增強(qiáng)針來(lái)混打，也是最大規(guī)模的研究，預(yù)計(jì)招募1000人，和公告里說(shuō)的4000人序貫接種試驗(yàn)也對(duì)不上。先不管這些，問(wèn)題是這第四項(xiàng)研究沒(méi)說(shuō)用多少劑量，只說(shuō)了在接種兩針或三針滅活疫苗后打一針SYS6006。

在檢測(cè)不同劑量的研究里，最后選了20還是30微克？還是又選了別的？基礎(chǔ)免疫和增強(qiáng)針用的是不是同一個(gè)劑量？都上市的藥物，連劑量都不說(shuō)清楚，似乎過(guò)了吧？

另外，SYS6006這個(gè)疫苗，我在預(yù)印服務(wù)器medRxiv上搜不到任何論文：

而在Pubmed上只找到一篇論文，只是動(dòng)物模型研究[3]。

也就是說(shuō)，中國(guó)的第一個(gè)新冠mRNA疫苗獲批了，可是我們既不知道哪個(gè)年齡段的人可以打，也不知道什么樣的情況下可以打（基礎(chǔ)免疫，增強(qiáng)針，與上一針間隔，與自然感染間隔？），甚至連劑量是多少都不知道。

時(shí)至今日，不指望國(guó)產(chǎn)疫苗的數(shù)據(jù)透明程度與發(fā)達(dá)國(guó)家使用的疫苗相近，可從滅活疫苗上市時(shí)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未公布，到現(xiàn)在連劑量也不公布，照此發(fā)展，下一個(gè)疫苗是不是連名字都不公布了？

再來(lái)看新聞稿對(duì)有效性、安全性的描述。

安全性：

“SYS6006的各種不良事件發(fā)生率較低且程度較輕，主要不良事件為發(fā)熱、注射部位疼痛，且主要為1、2級(jí)。相比于成年組，老年組的不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度大幅降低，在老年人群中具有更好的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。”

還是最基本的問(wèn)題，這安全性是基于多少人的研究，不良事件的具體比例，較低是多低，1、2級(jí)的定義？老年組是多少人，成年組是多少人？說(shuō)老年組不良事件少了，因此風(fēng)險(xiǎn)獲益比更高。問(wèn)題是不良事件少只是風(fēng)險(xiǎn)啊，風(fēng)險(xiǎn)獲益比總要有風(fēng)險(xiǎn)和收益放在一起才能算的吧？收益呢？老年人不良事件少了，是不是免疫反應(yīng)也弱了呢？

有效性先來(lái)看免疫反應(yīng)部分：

“加強(qiáng)接種1劑SYS6006后，14天的針對(duì)Omicron BA.5中和抗體的幾何平均滴度(GMT)為236，是加強(qiáng)接種前的83倍。在滅活疫苗2劑或3劑基礎(chǔ)上接種1劑SYS6006的序貫加強(qiáng)免疫，SYS6006顯示出對(duì)Omicron BA.5、BF.7、BQ.1.1、XBB.1.5、CH.1.1毒株有很好的交叉中和作用。臨床研究結(jié)果表明，無(wú)論是基礎(chǔ)免疫，還是序貫加強(qiáng)免疫，SYS6006都可以持續(xù)誘導(dǎo)針對(duì)野生株、Delta、Omicron BA.2和BA.5株的特異性T細(xì)胞免疫，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持高水平，且針對(duì)不同毒株的細(xì)胞免疫強(qiáng)度大致相當(dāng)。”

抗體滴度236是多少人里測(cè)出來(lái)的？年輕人？老年人？加強(qiáng)前的83倍，是什么基礎(chǔ)上的加強(qiáng)，上一針多久以前？這個(gè)和國(guó)內(nèi)其它的加強(qiáng)針比是什么水平？說(shuō)白了，236這個(gè)數(shù)字到底什么意思？

后面吧啦吧啦一堆廢話也是一樣，很好的交叉中和，什么算很好？持續(xù)誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，是指什么T細(xì)胞？CD4，CD8？較長(zhǎng)時(shí)間是多長(zhǎng)時(shí)間？既然有較長(zhǎng)時(shí)間的T細(xì)胞免疫數(shù)據(jù)，那較長(zhǎng)時(shí)間的抗體數(shù)據(jù)呢？

再來(lái)看臨床試驗(yàn)里的有效性：

“在疫情期間(2022年12月10日-2023年1月18日)開(kāi)展的4000例序貫加強(qiáng)免疫臨床研究(研究編號(hào)：SYS6006-008)中，以重組蛋白疫苗為對(duì)照，觀察加強(qiáng)接種后7-28天，SYS6006的保護(hù)效力為70.2%(95% CI：53.6%-80.9%)；觀察加強(qiáng)接種后14-28天， SYS6006的保護(hù)效力為85.3%(95% CI：56.9%-95.0%)。”

以重組蛋白疫苗為對(duì)照，什么意思，是對(duì)照組接種了重組蛋白作為增強(qiáng)針，還是以前都接種過(guò)重組蛋白，對(duì)照是沒(méi)打增強(qiáng)針？中國(guó)現(xiàn)在上市的重組蛋白都多得快叫不全名字了，這試驗(yàn)里是哪個(gè)重組蛋白？

保護(hù)效力是怎么算的？為什么只觀察了28天？受試者年齡？上一針接種是多久？打的是什么？

這些應(yīng)該都是最基本的信息吧？什么都沒(méi)有，怎么判斷這些“有效”的實(shí)際有效程度？

上市的藥物，從獲批人群到劑量到安全性有效性數(shù)據(jù)，如此語(yǔ)焉不詳，未免離譜。

挺逗的是，SYS6006連自己的抗原都說(shuō)得很模糊：“涵蓋Omicron BA.5突變株核心突變位點(diǎn)的mRNA疫苗”。

核心突變位點(diǎn)是什么位點(diǎn)？這個(gè)算是BA.5的單價(jià)疫苗？根據(jù)能找到的唯一一篇SYS6006論文，里面說(shuō)該疫苗是全長(zhǎng)S蛋白的基因序列，加入Delta，BA.5與BF.7的多個(gè)關(guān)鍵突變（several key mutation）。這三個(gè)突變株S蛋白上的突變可不少：

所以，到底算不算BA.5單價(jià)疫苗呢？

發(fā)表的動(dòng)物模型數(shù)據(jù)上也有些和國(guó)外mRNA疫苗不太一樣，或者說(shuō)比較難理解的地方，比如SYS6006作為基礎(chǔ)免疫，在小鼠中BA.2中和抗體低于原始株抗體[3]：

從描述來(lái)看這明明是一個(gè)奧密克戎單價(jià)疫苗，基礎(chǔ)免疫又不會(huì)遇到抗原原罪，怎么還會(huì)奧密克戎滴度低于原始株呢？

參考Moderna在幼兒中的基礎(chǔ)免疫（最初兩針疫苗，非增強(qiáng)針）結(jié)果[4]：

用BA.1的二價(jià)疫苗（綠色），BA.1的抗體滴度（左圖）與原始株（右圖）是類似的。

Moderna的結(jié)果更符合免疫學(xué)原理，當(dāng)然，如果奧密克戎本身免疫原性低，形成針對(duì)性的抗體少，SYS6006的結(jié)果也說(shuō)得通。可是為什么兩個(gè)mRNA疫苗會(huì)有這樣的差異，值得思考。不過(guò)，比起前述的從劑量到試驗(yàn)細(xì)節(jié)均吞吞吐吐，這些倒還真不是個(gè)事兒了。

另外，根據(jù)一些新聞報(bào)道與動(dòng)物模型的論文，SYS6006是全長(zhǎng)S基因，且用了堿基修飾。這些又讓宣傳的2-8度長(zhǎng)期儲(chǔ)存看上去頗為蹊蹺。過(guò)去新冠mRNA疫苗的研發(fā)來(lái)看，采用非修飾的天然堿基，或者縮短mRNA長(zhǎng)度（不用全長(zhǎng)S基因），才能讓做到在較高溫度下存儲(chǔ)。

所謂“超凡的主張，需要有超凡的證據(jù)”，只不過(guò)在國(guó)產(chǎn)新冠疫苗上，我們?cè)缫芽吹竭^(guò)各種沒(méi)有證據(jù)的主張，所以SYS6006的存儲(chǔ)條件也沒(méi)什么。但作為個(gè)人，我挺好奇一件事，國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗似乎非常喜歡強(qiáng)調(diào)非低溫儲(chǔ)存，這是醫(yī)院診所買(mǎi)不起冰箱，還是怎么回事？

再說(shuō)個(gè)有意思的事情。SYS6006采用了S2P突變來(lái)穩(wěn)定抗原，這應(yīng)該是NIH的專利，也用于Moderna，輝瑞/BioNTech，Novavax，強(qiáng)生等新冠疫苗。如果堿基修飾是Moerna和輝瑞/BioNTech等采用的修飾方式，那應(yīng)該用了Katalin Kariko在U Penn時(shí)的發(fā)明專利。

之前臺(tái)灣的重組蛋白疫苗，也用了S2P，于是拼命強(qiáng)調(diào)自己是NIH技術(shù)，是Novavax的同門(mén)兄弟，多少有點(diǎn)攀親戚的意味。到了SYS6006這里，就完全是“采用先進(jìn)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和工藝技術(shù)”、“中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)”了。

其實(shí)科研本來(lái)就是站在巨人的肩膀上。堿基修飾與S2P屬于Moerna和輝瑞/BioNTech這兩個(gè)新冠mRNA疫苗成功的重要因素。別人有好技術(shù)，積極采用是好事——當(dāng)然過(guò)程中要尊重知識(shí)產(chǎn)權(quán)。既沒(méi)必要可以攀親戚，也沒(méi)必要遮遮掩掩。

不過(guò)，作為上市藥物，最不該遮遮掩掩的，還是適用人群、使用劑量、完整的有效性、安全性數(shù)據(jù)。至于為什么連前兩者（適用人群、劑量）都能語(yǔ)焉不詳，確實(shí)突破了我這凡夫俗子的想象力。

希望有能力的朋友轉(zhuǎn)發(fā)疑點(diǎn)！還我們朗朗乾坤！

$沃森生物(SZ300142)$ $石藥集團(tuán)(01093)$ $上證指數(shù)(SH000001)$

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