每日觀點：DS8201的改進探討
2023-04-03 16:22:35 來源：雪球網(wǎng) 小 中
DS8201也有缺陷，主要是副作用間質(zhì)性肺炎，導致接近20%的治療中斷，有臨床醫(yī)生和我反應8201在國內(nèi)應用時，許多病人難以承受副作用，導致減量或者治療中斷。
那么間質(zhì)性肺炎是靶點內(nèi)副作用還是靶點外副作用？
如果是靶點內(nèi)副作用，為什么TDM1和多個MMAE、MMAF的HER2-ADC完全沒有這個副作用呢？
(資料圖)
所以間質(zhì)性肺炎大概率不是靶點內(nèi)副作用，而是毒素脫落副作用的概率更大，且可能和毒素DXd有關(guān)系，因為其它毒素也一樣脫落，并沒有這個副作用。
還有研究認為是HER2抗體Fc功能導致的間質(zhì)性肺炎，但是Fc功能完整的ADC如TDM1也沒有該副作用。
而sutro在臨床前研究時把linker變?yōu)槠咸烟侨┧崦盖衛(wèi)inker，發(fā)現(xiàn)沒有間質(zhì)性肺炎，還有待臨床試驗確認。
8201的DAR為8，巰基偶聯(lián)，容易發(fā)生逆邁克爾反應脫落，DXd本身屬性加上脫落導致間質(zhì)性肺炎的概率比較大，要想減少脫落，可以用定點偶聯(lián)，第一三共自己也在下一代ADC上使用了糖基定點偶聯(lián)。
之前的2個雙抗ADC臨床不成功，比較共同的問題是沒有旁觀者效應，且毒素毒性過高，且容易脫落。
MEDI4276的肝毒性可能是毒素脫落聚集在肝臟導致，ZW49的MMAE類payload，毒性仍然太大，偶聯(lián)也不穩(wěn)定，其雙抗本身也不穩(wěn)定，半衰期短，導致劑量上不去，效果較差，其專利顯示臨床前高DAR時已出現(xiàn)2個猴子死亡。
也就是說，以前雙位點ADC失敗，很可能不是雙位點的問題，而是毒素、偶聯(lián)都不合適。
綜合看，定點偶聯(lián)降低毒素脫落，用雙位點提高內(nèi)化效率，都是8201的改進方向。
至于效果，我們拭目以待。
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