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3月13日，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)出提示，諾和諾德生產(chǎn)的降糖藥物Ozempic（有效成分司美格魯肽）在2023年可能面臨供應(yīng)短缺。司美格魯肽上一次登上熱搜，是由于鋼鐵俠埃隆·馬斯克的帶貨。

司美格魯肽是諾和諾德研發(fā)的一款GLP-1受體激動劑。GLP-1全稱Glucagon-Like Peptide-1，即胰高糖素樣肽-1，是腸道細(xì)胞分泌的一種多肽類激素。1985年，GLP-1被科學(xué)家從腸黏膜中分離出來。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過與其受體GLP-1R結(jié)合，從而激活其受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，起到降低血糖的作用。GLP-1還可以延緩胃排空，抑制食欲。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1還具備降低心腦血管疾病風(fēng)險的作用和治療非酒精性脂肪肝的潛力。正常情況下，在用餐后，由于受到葡萄糖的刺激，人體會分泌GLP-1，但在2型糖尿病患者體內(nèi)，GLP-1的分泌水平顯著下降。因此，可通過注射或口服GLP-1的類似物，激活其受體GLP-1R，達(dá)到控制血糖的目的。司美格魯肽與原始的GLP-1相比，經(jīng)過了修飾，延長了藥物的半衰期，因此，只需每周注射一次。

（多種GLP-1類似物與原始GLP-1比較。來源：Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes）

(資料圖片)

第一款GLP-1R激動劑艾塞那肽于2005年在美國上市，隨后又有多種GLP-1R激動劑相繼被開發(fā)出來，目前上市的GLP-1R激動劑如下：

盡管GLP-1R激動劑有減重的潛力，但僅有諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽被批準(zhǔn)用于符合條件的人群的減重。

利拉魯肽于2009年和2010年分別在歐盟和美國上市，商品名Victoza，用于治療12歲以上人群的2型糖尿病患者；2011年在中國上市。利拉魯肽于2014年在美國獲批用于BMI符合一定條件的12歲以上人群的減重，商品名為Saxenda，適合使用利拉魯肽減重的人群包括：身體質(zhì)量指數(shù)BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血壓、2型糖尿病、血脂異常等疾病；或體重大于60 Kg且BMI≥30 kg/m2的12歲及以上人群。利拉魯肽在中國未被批準(zhǔn)用于減重。

GLP-1R激動劑吸引全球的目光還得益于司美格魯肽作為減重藥獲批。司美格魯肽最早于2017年在美國獲批上市，用于2型糖尿病成年患者，商品名為Ozempic。2019年，口服司美格魯肽在美國上市，商品名為Rybelsus，用于2型糖尿病成年患者。2021年，司美格魯肽在美國被批準(zhǔn)用于特定人群的減重，商品名為Wegovy。適合使用司美格魯肽減重的人群包括：身體質(zhì)量指數(shù)BMI≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2但伴有高血壓、2型糖尿病、血脂異常等疾病；或BMI處于95%分位的12歲以上人群。司美格魯肽在中國未被批準(zhǔn)用于減重。

諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽如下：

根據(jù)諾和諾德（NVO.N）年報，2022年，其GLP-1R激動劑利拉魯肽和司美格魯肽合計為公司貢獻(xiàn)了1002.35億丹麥克朗（當(dāng)前1丹麥克朗=0.1428美元=0.9854元人民幣），增61.68%，占其總營收1769.54億丹麥克朗的56.64%。其中，利拉魯肽貢獻(xiàn)了229.98億丹麥克朗，增4.21%，占總營收的13%。司美格魯肽貢獻(xiàn)了772.37億丹麥克朗，增93.44%，占總營收的43.65%。從使用領(lǐng)域來看，糖尿病領(lǐng)域營收833.71億丹麥克朗，增55.55%，占總營收的47.11%。減重領(lǐng)域營收168.64億丹麥克朗，增100.76%，占總營收的9.53%。由此可見：

1）GLP-1R激動劑的增長依然強(qiáng)勁。

2）利拉魯肽由于需要每周注射，且適應(yīng)癥與司美格魯肽高度重疊，競爭力不足，增長已經(jīng)放緩，在糖尿病領(lǐng)域已經(jīng)開始下滑。

3）司美格魯肽快速增長，特別是口服劑型和減重領(lǐng)域。

4）未來司美格魯肽會逐步擠占利拉魯肽的市場份額。

（來源：諾和諾德2022年度報告）

利拉魯肽的專利已經(jīng)過期，司美格魯肽在中國、歐洲和美國的專利將分別于2026、2031、2032年到期。在國內(nèi)，利拉魯肽生物類似藥的上市申請已在審評中。司美格魯肽生物類似藥已處于臨床階段。國內(nèi)某藥企對司美格魯肽在中國的專利提出了挑戰(zhàn)，2022年9月，司美格魯肽的化合物專利被中國國家知識產(chǎn)權(quán)局宣告全部無效，但諾和諾德提起訴訟，最終結(jié)果尚需等待宣判。不管最終是否挑戰(zhàn)成功，司美格魯肽生物類似藥在國內(nèi)上市已經(jīng)不遠(yuǎn)了。

在糖尿病藥物領(lǐng)域，諾和諾德和禮來（LLY.N）這兩大巨頭一直以來不遑多讓，并且有頭對頭PK的傳統(tǒng)。全球第一款GLP-1R激動劑艾塞那肽于2005年上市，在中國的銷售由禮來負(fù)責(zé)，需每天注射兩次。諾和諾德則在2009年推出了每天注射一次的利拉魯肽。2016年，禮來推出了每周注射一次的長效度拉糖肽。在所處的試驗劑量和條件下，與諾和諾德的利拉魯肽相比，禮來的度拉糖肽降糖效果更佳；但減重效果不及利拉魯肽。

（來源：度拉糖肽說明書）

2017年，諾和諾德推出了同樣每周注射一次的司美格魯肽，并且隨后推出了口服制劑。在所處的試驗劑量和條件下，與禮來的度拉糖肽相比，諾和諾德的司美格魯肽在降糖和減重方面均顯示出優(yōu)勢。注射較高劑量的司美格魯肽40周后，參與臨床試驗的人群的平均體重從95.5 Kg，減輕了6.5 Kg，降幅達(dá)6.8%，而注射度拉糖肽人群的體重降幅為3.2%。

（來源：司美格魯肽說明書）

2022年，禮來推出替爾泊肽，以司美格魯肽為對照，并在試驗劑量和條件下將其擊敗。與諾和諾德的司美格魯肽相比，禮來的替爾泊肽在降糖和減重方面均表現(xiàn)更優(yōu)異。40周后，注射高劑量替爾泊肽的人群，平均體重從93.8 Kg，減輕了11.2 Kg，降幅達(dá)11.9%；而注射司美格魯肽人群的降幅為6.1%。

（來源：替爾泊肽FDA Label.Semaglutide:司美格魯肽；MOUNJARO:替爾泊肽）

替爾泊肽已于2022年5月在美國上市，并在上市不滿1年的時間里，為禮來貢獻(xiàn)了4.83億美元的銷售額。司美格魯肽為GLP-1受體激動劑；而替爾泊肽為GLP-1/GIP和雙靶點(diǎn)激動劑。GIP即葡萄糖依賴性促胰島素肽，是第一種被發(fā)現(xiàn)的腸促胰素（GLP-1是第二種也是最后一種）。GIP通過胰島α細(xì)胞表面受體發(fā)揮對胰高血糖素分泌的雙向調(diào)節(jié)作用，同時促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖。禮來的度拉糖肽和替爾泊肽的銷售情況如下：

（來源：禮來2022年度報告）

可以預(yù)見，降糖和減重領(lǐng)域的競爭還遠(yuǎn)未結(jié)束。禮來的度拉糖肽在司美格魯肽的競爭下增速放緩，但替爾泊肽在試驗條件下?lián)魯∷久栏耵旊模涣硪环矫妫久栏耵旊膿碛锌诜膬?yōu)勢。而 2022年11月，安進(jìn)公布了其降糖減重候選藥物AMG133的2期臨床結(jié)果，這是一款GIPR抗體和GLP-1的融合蛋白，在取得初步積極結(jié)果的同時，有可能實(shí)現(xiàn)每月給藥一次。國內(nèi)進(jìn)展最快的GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動劑也進(jìn)入了三期臨床（GCGR為胰高血糖素受體）。目前，諾和諾德和禮來已開始布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動劑。國內(nèi)也有企業(yè)加入了三靶點(diǎn)的競爭行列。另外，小分子藥物具有可口服的優(yōu)勢，國內(nèi)多家企業(yè)也進(jìn)入了臨床階段。從發(fā)展趨勢來看，口服和長效將會獲得更大的競爭優(yōu)勢。

整體而言，作為治療慢性病的藥物，GLP-1R激動劑的安全性良好，且已經(jīng)經(jīng)過了時間的檢驗。其副作用主要是惡心、腹瀉、嘔吐等。但不得不提的是，美國FDA和中國藥監(jiān)局對利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽都給予了黑框警告：這類GLP-1R激動劑會增加嚙齒類動物（如老鼠）罹患甲狀腺C細(xì)胞癌的風(fēng)險，但尚不能確定GLP-1R激動劑與人的甲狀腺C細(xì)胞癌是否有相關(guān)性。

（來源：司美格魯肽說明書）

利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽確實(shí)具有減重的功效，但利拉魯肽和司美格魯肽在中國僅批準(zhǔn)用于2型糖尿病，并未批準(zhǔn)用于減重；替爾泊肽尚未在中國上市，但已于2022年9月提交了上市申請。或許有一天，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，一針注射劑或一粒小藥丸就可以幫助實(shí)現(xiàn)控制體重的目標(biāo)，但這也不應(yīng)該成為放棄“管住嘴、邁開腿”的理由。

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